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年7月，LupoPJ,SchrawJM,DesrosiersTA等在JAMAoncology杂志上发表了一篇基于万活产婴儿数据全面评估出生缺陷与儿童期癌症相关性风险的文章，用大数据揭示出生缺陷与儿童期肿瘤的一些特有关联(期刊影响因子22.)。现笔者就带大家一起来揭开这篇文章的面纱。

摘要：

重要性：每33名儿童中约有1名受出生缺陷影响。已知一些出生缺陷与儿童期癌症密切相关(例如21-三体和急性白血病相关)。但由于样本量不足，以前无法对出生缺陷与儿童癌症之间风险进行全面评估。

目标：作者通过增加出生缺陷的样例数量来评估出生缺陷与儿童期癌症(BD-CC)的特定关联并评估癌症风险比。

设计：来自美国得克萨斯州、阿肯色州、密歇根州和北卡罗来纳州的10,,名儿童被纳入统计样本范围(出生日期介于年1月1日到年12月31日)，随访至18岁前是否诊断为癌症。癌症数据来自州癌症登记处记录的18岁以前的癌症诊断。出生缺陷诊断数据来自全州基于人口的出生缺陷登记处记录，此次统计的常见染色体异常和两种单基因病包括13-三体、18-三体、21-三体、Turner综合征，以及神经纤维瘤病和结节性硬化症。除上述六种疾病外的其他出生缺陷，在此研究中归类为非染色体异常的出生缺陷，使用统一的出生缺陷种类编码(美国疾控预防中心参考英国儿科协会疾病分类和世界卫生组织制定的国际疾病分类制定的统一编码)。根据Cox回归模型用于计算风险比(HRs，95％CI评估)。

结果：与没有任何出生缺陷的儿童相比(n=10,,)，患有常见染色体异常和两种单基因病的儿童(n=,)被诊断为癌症的风险是11.6倍(95％CI，10.4-12.9)，而非染色体异常的出生缺陷儿童(n=2,)在18岁之前被诊断患有癌症的风险是2.5倍(95％CI，2.4-2.6)。非染色体异常的出生缺陷儿童患癌症的风险随出生缺陷数量的增加而增加。与没有出生缺陷的儿童相比，非染色体异常的出生缺陷数量≥4个的儿童癌症风险是5.9倍(95％CI，5.4-6.5)。对72种出生缺陷-儿童期癌症(BD-CC)关系分析中，经过多重比较后发现40个风险比(HRs)具有统计学意义(调整后P0.05)，其中与非染色体异常的出生缺陷最相关的癌症是肝母细胞瘤和神经母细胞瘤。

结论：观察到出生缺陷和癌症之间具有几个明显的关联关系。非染色体异常的出生缺陷儿童中，出生缺陷的数量与癌症风险有显著相关性。

数据来源：

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备注：

出生缺陷：染色体异常或单基因疾病(染色体异常：21-三体、18-三体、13-三体、特纳综合征；单基因疾病：结节性硬化症，神经纤维瘤病)；其他非染色体异常疾病。

肿瘤：18岁前诊断为癌症，例样本患多种癌症，但只归类到一种癌症(主要)中。

结论：

①13-三体、18-三体、21-三体、Turner综合征、神经纤维瘤病和结节性硬化症的患儿，癌症风险显著增加。其他非染色体异常的出生缺陷也会增加癌症的患病风险。

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②其他非染色体异常的出生缺陷，患血液癌症、CNS肿瘤和非CNS实体瘤外其他癌症的风险随儿童出生缺陷数量的增加而增加，但4岁或4岁以上儿童的癌症绝对风险值仍小于1％(儿童癌症本身就是罕见疾病)。

③排位靠前的25种出生缺陷与癌症之间的关联：

a.常见染色体异常和两种单基因病与儿童期癌症之间存在5种特异性关联：18-三体与肝母细胞瘤;21-三体与急性淋巴细胞白血病；21-三体与急性髓性白血病;神经纤维瘤病与星形细胞瘤；神经纤维瘤病与非横纹肌肉软组织肉瘤。

b.其他非染色体异常的出生缺陷与癌症也存在20种关联，例如，几种先天性心脏病与肝母细胞瘤和神经母细胞瘤风险相关；脑积水和阻塞性泌尿生殖系统缺陷与多种癌症风险相关；脑积水(CNS先天性异常)与2种CNS癌症(星形细胞瘤和室管膜瘤)风险相关。

④讨论：

a.超过万活产婴儿的样本中，观察到出生缺陷的儿童更有可能被诊断为癌症。根据出生缺陷的总体患病率及我们的调查结果，约9.2％儿童癌症可归因于出生缺陷。在出生缺陷患儿中，儿童期癌症的总体绝对风险不到1％，远低于已知的单基因癌症易感综合征(例如TP53基因相关的Li-Fraumeni综合征存在15％的癌症风险)，推测因为出生缺陷的遗传因素具有异质性。

b.庞大的人群研究使几种染色体异常与儿童期癌症之间的风险关系评估具有更高的精确度。例如，尽管在18-三体的儿童中已有肝母细胞瘤和Wilms肿瘤的病例报告，但此研究可能是第一个基于人群统计的18-三体与肝母细胞瘤关联分析(HR，79.1;95％CI，27.7-.2)，18-三体与Wilms肿瘤的关联分析也提示两者存在类似的关系(HR，51.2;95％CI，16.2-.9)，只是支持病例数还比较少。

c.提示出生缺陷可能与未确诊或尚未被认识的癌症综合征存在一定相关性。另一个新发现就是首次观察到颅缝早闭症患儿的癌症风险增加。有一些案例报告曾暗示颅缝早闭症和肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、成神经管细胞瘤和神经母细胞瘤的关联，怀疑成纤维细胞生长因子受体(FGFR)基因参与颅缝早闭过程，在一些儿童癌症中发挥作用。如果该理论经过验证确认，我们的发现提示涉及颅面发育相关的其他基因也可能与癌症风险相关。

d.观察到胆道闭锁和非霍奇金淋巴瘤相关，可归因于肝移植和免疫抑制治疗增加淋巴瘤的风险，因此这类非遗传的因素也可能是癌症的潜在风险。

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