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李明霞彭倩宜翻译刘志勇校对
重要性:小脑颅内出血（ICH）患者手术清除血肿与临床预后的相关性尚未得到证实。
目的：探讨小脑出血手术清除血肿与临床预后的关系。
设计，地点，参与者：对4项ICH观察性研究的个体参与者数据（IPD）进行Meta分析，这项研究的参与者是美国和德国的64家医院治疗的例患者（-年）。
暴露：手术清除血肿与保守治疗。
主要结果和指标：主要结局指标是3个月用改良Rankin量表[mRS]评估功能性残疾，[mRS]评分范围：0分无功能缺陷至6分死亡，预后良好（mRS，0-3分），预后不良（mRS，4-6分）。次要结局包括3个月和12个月的生存率。分析包括倾向评分匹配和协变量调整，预测概率用于识别小脑ICH治疗相关的临界值。
结果：例小脑ICH患者中，倾向评分匹配组包括例血肿清除术患者和例保守治疗患者（平均年龄分别为68.9岁和69.2岁；男性各占55.9%和51.3%；预先抗凝各占60.5%和63.8%；ICH容积的中位数分别为20.5cm3和18.8cm3）。调整后，在3个月时手术血肿清除与保守治疗二者在功能残疾改善的可能性上没有显著相关性（30.9%VS35.5%;调整优势比[AOR],0.94[95%CI,0.81-1.09],P=0.43；校正风险差[ARD],-3.7%[95%CI,-8.7%至1.2%]），但在3个月和12个月的生存率上显著相关，3个月时(78.3%VS61.2%;AOR,1.25[95%CI,1.07-1.45],P=0.;ARD,18.5%[95%CI,13.8%-23.2%]),12个月时(71.7%VS57.2%;AOR,1.21[95%CI,1.03-1.42],P=0.02;ARD,17.0%[95%CI,11.5%-22.6%])。体积范围为12-15cm3，低于该范围，手术血肿清除术组功能恢复良好的可能性更低（容积≤12cm3,30.6%VS62.3%[P=.];ARD,?34.7%[-38.8%至?30.6%];P交互值为0.01）。而高于15cm3，则手术血肿清除组与生存可能性更高相关（体积≥15cm3,74.5%VS45.1%[P0.];ARD,28.2%[95%CI,24.6%-31.8%];P交互值为0.02）。
结论和相关性:在小脑ICH患者中，与保守治疗相比，手术清除血肿与改善功能预后无关。考虑到无效的初步结果,有必要进行研究以确定是否存在基于血肿体积的不同关联。
关键点
问题：在小脑ICH患者中，与保守治疗相比，手术血肿清除与改善功能预后有关吗？
结果：在这项包括例小脑ICH患者的个体参与者数据meta分析中，手术血肿清除与保守治疗在3个月内功能预后良好的患者比例(定义为改良Rankin评分0-3)分别为30.9%和35.5%，差异无统计学意义。
意义：小脑ICH患者手术血肿清除与改善功能预后无关。
根据年高收入国家ICH的年龄标化患病率来推算，在欧盟和美国每年约有名患者受到小脑ICH影响。目前尚无对小脑ICH患者进行治疗干预的随机试验。自年以来，手术清除血肿一直是小脑ICH首选治疗方法，特别是在有脑干受压和脑疝高风险的较大血肿和脑室受累的患者，然而，小脑ICH血肿清除术与临床预后之间关联的证据仅限于小型观察研究。根据国际指南（包括美国心脏协会/美国卒中协会指南），建议对直径大于3cm的小脑ICH进行手术清除血肿以改善预后，但尚无确凿证据来证实或反驳该建议。因此，对于小脑ICH尚无普遍接受的治疗策略，对这些患者是否、何时以及如何接受手术干预也尚无普遍共识。研究目的是评估小脑ICH患者手术清除血肿与功能预后和死亡率的关系。
方法
本研究包括两部分：（1）对先前发表的研究进行系统回顾和总体数据meta分析；（2）个体参与者数据（IPD）meta分析（图1）。根据“个体参与者数据的系统评价和meta分析的首选报告项目”（PRISMA-IPD）报告研究结果。
检索策略和数据整合
聚合数据meta分析
对于年1月1日至年6月6日发表的临床研究，在无语言限制条件下，对Cochrane图书馆、Pub-med、Scopus数据库、国际试验注册中心(美国临床试验数据库、欧洲临床试验数据库、UMIN临床试验注册中心、中国临床试验注册中心)进行了系统综述，使用搜索词小脑/幕下出血/血肿，根据治疗方式（手术清除血肿VS保守治疗）对成年小脑ICH患者进行了调查。统计分析计划和聚合数据meta分析的详细信息，请参见Figure1和附录中的eMethods、eTable1、eFigure1。系统综述中确定的13项研究均未达到IPD贡献的预定标准。
IPDMeta分析
为解决基线和治疗混杂问题，IPDmeta分析的条件包括以下7点：（1）≥10名原发性小脑ICH患者行手术清除血肿；（2）无其他竞争性治疗干预措施；（3）可用的手术时机数据（症状出现后和入院后）；（4）有效的ICH出血量评估（ABC/2或容积测量）；（5）有记录的脑室出血、脑积水，或二者均有；（6）神经状态的标准化评分（Glasgow昏迷评分；评分范围:3-15[昏迷-警戒]）；（7）在出血事件后3个月和12个月时用改良Rankin量表（评分范围：0-6[无致死功能缺陷]）评估标准化功能预后。为进行IPDmeta分析，作者决定从现有的普通ICH患者大型研究中提取小脑ICH患者，并筛选出合适的注册观察性研究(美国临床试验数据库、欧洲临床试验数据库）以及联系了西半球急性原发性ICH的研究小组。
本研究（Figure1）纳入了7项探讨性研究中的4项IPD（附录中的eTable2）：德国口服抗凝相关性ICH多中心分析的2个队列整合了德国22个三级医疗中心的数据（回溯第一部分：年-年，回溯第二部分：年-年）；UKER是年至年在德国Erlangen医院进行的原发性自发性ICH单中心观察队列研究；ERICH（ICH的民族/种族差异）是一项多中心、前瞻性的病例对照研究，该研究从年到年在全美42家医院的19个临床招募中心招募了相同数量的非西班牙裔白人或黑人患者、西班牙裔患者。如未获取各伦理委员会的豁免，则应征得参与研究的所有人或其法律代表的知情同意，并由机构审查委员会或伦理委员会审查批准所有研究方案。
数据提取和研究人群
我们联系了主要研究者，并根据个人数据共享要求，获得了整个观察队列的完整数据。对于目前小脑ICH患者的分析，纳入标准包括：（1）急性原发性ICH的诊断；（2）源自小脑的ICH；（3）发病时年龄≥18岁；（4）无继发性ICH病因的证据。小脑ICH是指源自小脑结构的实质ICH，如小脑半球、前后叶、蚓部、小脑扁桃体。而ICH源自中脑、脑桥或延髓，且无论是否延伸至小脑脚或第四脑室，均不符合评分标准，也不纳入本研究。
数据采集方法和纳入研究的描述见在线补编（附录eTable3）。获得了如下入院时基线值：人口统计学（年龄、性别）、既往合并症（高血压、冠心病、中风、房颤）、药物使用史（口服抗凝剂、抗血小板药物）、入院措施（确定从症状出现到入院的时间、从入院到手术的时间、上班或下班时间入院、用新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物进行逆转治疗）、Glasgow昏迷评分。接受安慰治疗的患者被分为两类：入院后24小时内实行早期限制性治疗、24小时后撤除治疗。早期限制性治疗的患者被排除在结果分析之外。
对于整个研究人群，由不了解临床信息的研究人员在两个成像中心（医院和埃尔兰根医院）集中进行成像分析。采用有效方法测定血肿体积，用Bland-Altman曲线（附录eFigure2）评估实验室内测量结果，并用变异系数校正本研究的所有影像学分析。IPD数据集由协调中心（德国埃尔兰根医院）进行编制和集中分析。
干预和结果
研究的干预措施分为手术清除血肿和保守治疗。血肿清除术是指为清除实质性血肿的任何外科手术，如颅骨切除术、开颅术或微创手术。用于颅内压监测或脑脊液引流的脑室外引流术不被视为血肿清除术。
主要结局为在小脑ICH后3个月预后良好的患者比例，使用改良Rankin量表评价预后（mRS范围：0分，6分）。卒中后功能预后评估中，良好预后为0-3分（0分，3分），并与不良预后患者的比例（mRS：4-6分）进行比较。次要结局为3个月生存率（mRS:0-5分）、12个月功能预后（mRS：0-3分vs4-6分）、12个月生存率。由不了解临床数据的工作人员根据个体研究方案获得随访信息。
偏差风险评估
经主要作者（JBK、AB、KNS、HBH）的一致同意，使用Cochrane协作域和ROBINS-I工具（干预措施非随机研究中的偏差风险）对4项观察性研究的偏倚风险进行评估，结果见附录中eFigure3和eTable4。
统计分析
统计分析计划及有关聚合数据和IPDmeta分析方法的进一步信息，详见附录eMethods。通过CochranQ检验评估异质性，并根据范围给出计算值。在提供IPD的研究中，对于聚合数据的meta分析和治疗效果的研究间差异，当P值小于0.1时，异质性显著，与GRADE手册结果不一致。
对于合并的IPD，关于偏差的总体敏感性分析研究包括基线混杂、治疗、脑出血量测量误差、时变混杂、停止治疗、被排除的患者、结果缺失。为了解决混杂问题，在使用倾向得分匹配和进一步的协变量调整时应用双稳健估计技术。将基线混杂因素（年龄、Glasgow昏迷评分、颅内出血量、脑室出血、既往口服抗凝剂、抗凝治疗、入院时状态）纳入倾向评分匹配程序。采用平衡平行法（1:1）及标度为0.2的最近邻法进行。
倾向评分匹配队列的IPDmeta分析，是二元结果的一阶段方法，该方法在一个具有可交换工作相关结构的广义估计方程模型中进行logistic回归，并使用稳健估计来解释群集。该模型采用具有同一性的正态分布来计算调整后的优势比（ORs）和调整后的绝对风险差（ARDs；以保守治疗为参考）。基线混杂需要对年龄、神经状态（Glasgow昏迷评分）、脑出血量、脑室内出血进行严重性调整。该模型由交互项补充，以避免治疗的正态偏差：研究间方差（研究×干预）、入院期间手术倾向增加（住院时间×干预），以及IPD研究人群中存在口服抗凝剂的患者(逆转治疗×干预)。脑出血量测量中的潜在误差通过对脑出血量相关分析的变异系数来抵消。结果信息与随机完全缺失一致（LittleMCAR试验，P=0.21），这在研究和干预中没有统计学差异，并通过完全条件下的多重归因分析进行处理。对于二元结果，使用相同的回归程序计算倾向得分匹配队列的探索性亚组分析，而在分类分析中不使用亚组定义变量。当P值＜0.05的值，手术血肿清除与预后的相互作用显著，并且以亚组定义变量（变量×干预）和保守治疗作为参考来检验相互作用。
计算3个月时二元结局（mRS，0-3和mRS，0-5）的校正预测概率（范围：0-1），并使用预测概率值的图形线性回归分析确定手术血肿清除与脑出血量相关的临界值。95%置信区间的交点决定了手术血肿清除与保守治疗具有显著性差异的临界值。为了验证预测的关联性，基于现有数据，采用二元逻辑广义估计方程模型在特定体积框架内计算调整后的OR估计值(框架=使用可变体积范围的移动窗口，该范围由以1-cm3步长向上移动的窗口的中位数决定)，通过变异系数校正测量误差，并通过移动平均法校正高估。为了检验手术血肿清除与脑出血量阈值之间相关性的统计学意义，倾向评分的调整回归模型-匹配队列应用交互分析（手术血肿清除×出血量阈值）。所有检验均为双侧检验，显著性水平为α=0.05，使用Holm序列Bonferroni程序对多重性进行校正,目的是最小化一类误差累积，并采用spss21.0版和R软件3.3.1版进行分析。
结果
系统综述和聚合数据meta分析
现有研究的系统综述分析了手术血肿清除与小脑ICH功能预后及死亡率之间的关系，发现存在显著的异质性、大量数据的不一致、以及由于13项研究的混杂而造成的严重偏差（神经状态更差、小脑出血量更大的外科治疗患者）（见eTable1和eFigure1）。这些研究均不符合IPD集合的资格标准。
个体参与者研究人群
数据Meta分析
为了分析手术清除血肿与保守治疗对当前研究临床预后的相关性，我们从4项大型观察性研究获取个体参与者数据（IPD）（RETRACE-I[N=]；RETRACE-II[N=]；UKER[N=]；ERICH[N=]）。在例ICH患者中，发现例小脑ICH患者，得出小脑ICH粗略患病率为8.8%（/；见附录eTable2）。
偏差风险评估与调整
治疗与临床结果相关的研究间方差在统计学上异质性并不显著，参与研究之间的结果不一致性确定为轻到中度（波动范围，0%-48%；见附录eFigure4）。Cochrane协作域评估的偏差风险为低风险，ROBINS-I评估所有4项研究的总体风险为中风险（见附录eFigure3和eTable4）。
在例小脑ICH患者中，例（占30.1%）在入院后平均分钟（IQR，-）进行了手术血肿清除术（Table）。与保守治疗患者相比，接受手术血肿清除术的患者在以下几个变量上表现出显著不平衡:（1）较年轻的平均年龄（68.8岁[SD,11.1]vs71.1岁[SD,12.9];平均差:?2.3年[95%CI,?4.5到?0.1];标准化平均差[SMD]:–0.18岁]）;（2）入院时神经系统状况较差（Glasgow昏迷评分:13[95%CI,6-15]vs15[95%CI,13-15];平均差:?1.9分[95%CI,?2.7-?1.2];SMD,?0.45分）;（3）较大ICH体积（21.8cm3[IQR,14.0-30.6]VS7.1cm3[IQR,3.3-16.1];平均差:11.6cm3[95%CI,9.4-13.8];SMD:0.86cm3）;（4）更频繁的脑室出血IVH（87/名患者[50.0%]vs/名患者[37.4%];风险差异[RD],12.6%[95%CI,3.8%-21.3%];SMD,?0.26%）（Table）。
功能预后的大致分布显示，在3个月时接受手术血肿清除术的患者功能预后良好的比例(MRS为0-3，48/例患者，占比27.6%)明显低于接受保守治疗的患者(/例患者，占比[54.5%];OR为0.32[95%CI,0.22至0.47];P0.;RD,?26.9%[95%CI,?34.6%至?18.3%])，并且与在12个月时进行比较（（MRS为0~3，手术清除血肿患者48/[27.6%]vs保守治疗患者/[53.7%];OR,0.33[95%CI,0.22-0.48];P0.;RD,?26.1%[95%CI,?33.9%至?17.5%])。但与3个月生存率无显著相关性(/手术血肿清除患者[79.2％]VS保守治疗患者/[78.5％];OR,1.02[95％CI,0.66-1.57];P=0.93;RD,-0.3％[95％CI,-8.0％-6.7％]),或在12个月时（手术血肿清除患者/[70.1％]VS保守治疗患者/[74.8％];OR为1.26[95％CI,0.85-1.87];P=0.25;RD,-4.6％[95％CI,-12.8％至3.1％])(见附录eFigure5)。倾向性评分匹配结果是一个平衡队列(n=;见附录Table,eFigure6)，该队列用于所有进一步的探索性亚组分析，而排除的患者敏感性分析（早期护理限制、倾向评分匹配、手术时间窗）显示治疗和结果之间无显著交互作用（见附录eTables5-7）。
主要结果分析
3个月时良好功能状态的患者比例：手术血肿清除术的患者（47/[30.9%]）VS保守治疗的患者（54/例[35.5%];P=0.39;校正优势比[AOR],0.94[95%CI],0.81至1.09];P=0.43;ARD,?3.7%;见附录Figure2,Figure3A;eTable8）。探索性亚组分析显示：小脑脑出血体积＜14.1cm3的接受手术血肿清除术患者（15/43[34.9%]）VS接受保守治疗的患者（36/59[61.0%];P=0.01;AOR，0.72[95%CI,0.56至0.94];P=0.01;ARD,?29.1%;P交互值:0.;见附录Figure3A;eTable8），接受手术血肿清除术患者在3个月时获得良好功能预后的可能性降低。为了明确脑出血量的临界值，调整后的预测概率表明，在脑出血量≤12cm3时进行手术血肿清除与良好功能预后减少有显著相关性（Figure4A），这一点通过观察数据估计得到验证（11/36的患者[30.6%]vs33/53的患者[62.3%];P=0.;AOR,0.78[95%CI,0.64-0.94];P=0.01;ARD,?34.7%[95%CI,?38.8%至?30.6%);P交互值:0.01;见Figure4B）。
次要结果分析
接受手术血肿清除术的患者中，存活3个月的患者比例(/[78.3%])明显高于接受保守治疗的患者(93/[61.2%];P=0.;AOR,1.25[95%CI,1.07-1.45];P=0.;ARD,18.5%[95%CI,13.8%-23.2%];见Figure2andFigure3B;eTable9)。接受手术血肿清除的患者中，12个月达到良好功能状态的患者比例（47/[30.9%]）与接受保守治疗的患者(53/[34.9%];P=0.46;AOR,0.93[95%CI,0.82-1.07];P=.30;ARD,?4.2%[95%CI,?9.6%-1.3%];见Figure2;eTable10)相比，二者无显著差异。
在接受手术血肿清除的患者中，存活12个月的患者比例(/[71.7%])显著高于接受保守治疗的患者(87/[57.2%]；P=0.;AOR，1.21[95%CI，1.03至1.42]；P=0.02；ARD，17.0%[95%CI，11.5%至22.6%]；见Figure2;eTable11)。
3个月生存率的探索性亚组分析显示，在脑出血量为≥14.1cm3时，接受手术血肿清除的患者（50/59[84.7%]）生存率高于接受保守治疗的患者（26/42[61.9%]；P=0.；AOR，1.36[95%CI，1.02-1.82]；P=0.04；ARD，17.3%；p交互值，0.02；见Figure3B;eTable9）。关于12个月结局的探索性分组分析，见补编eTables10、eTables11。为了明确3个月生存期的脑出血量临界值，调整后的预测概率显示，在脑出血量≥15cm3时（见Figure4C），手术血肿清除与生存率增加显著相关，这一点通过观察数据估计手术血肿清除患者(76/[74.5%])与接受保守治疗的患者(41/91[45.1]；P0.；AOR，1.29[95%CI，1.05至1.58]；P=0.02；ARD，28.2%[95%CI，2%]，p交互值为0.02；见Figure4D)进行了验证。
讨论
在本研究中，小脑ICH患者的手术血肿清除与功能预后的改善无关。目前欧洲和美国制定的治疗指南建议对血肿直径＞3cm的小脑ICH患者进行手术血肿清除。正如目前聚合数据meta分析证实，最初支持采用血肿大小阈值来指导小脑ICH治疗的观察性研究，受到样本量小、严重程度及适应症偏差影响造成的混杂的限制。然而，临床医生长期以来遵循这些管理建议，得到了在大出血患者中死亡率增加与保守（即非手术）治疗相关的经验观察结果。直径为3cm的小脑血肿可转化为约13.5cm3的体积（应用既定的ABC/2床边体积估算技术），此阈值与本文建议的12-15cm3界值范围一致。
研究结果为小脑ICH患者的治疗提供了额外指导。血肿清除术后的生存效益取决于血肿体积大小，但不能转化为术后功能预后的改善。后者的观察结果与已发表的恶性大脑中动脉梗塞减压手术试验的meta分析结果形成对比，后者除了证明降低死亡风险外，还报告了手术干预后功能预后的改善。多种机制可能解释这种差异。小脑有独特的神经解剖学特性，主要体现在复杂的大脑、脊柱和前庭-小脑连接，这些连接参与了随意运动的产生，以及它们之间的协调性、平衡性和准确性。因此，小脑损伤可导致神经功能缺损，其原因是更为复杂广泛的神经解剖通路的破坏，最终与幕上卒中相比得到不同功能替代。
准确测量血肿体积反映了小脑ICH治疗的关键步骤。已确定的ICH量与临床结局之间的关联可以促进临床决策，以及与患者及其家属就手术治疗的预期益处进行沟通。报告数据还将为小脑ICH的未来研究提供有价值的效应量估计值。就功能预后改善而言，外科血肿清除术的潜在益处似乎有限。未来的实用性随机临床试验可能涉及受益于手术干预的患者，这是在探索性亚组分析后确定的。具体来说，虽然年龄和既往抗血栓治疗不一定代表排除标准，如果患者表现为临床恶化，血肿体积在15-30cm3之间，并且在计算机断层成像上有脑室受累的证据，则应随机选择接受手术或保守治疗，甚至包括脑室纤维蛋白溶解。
局限性
本研究有几个局限性。第一，这是一项回顾性研究，缺乏随机性、盲目性和手术成功率的衡量标准。第二，用于解释混杂因素的倾向评分匹配可能无法完全补偿明显的治疗偏差。这种方法受限于缺乏可用于与接受手术血肿清除的患者(通常影响更严重)进行匹配的保守治疗对照组。轻度受损、保守治疗的小血肿患者也难以与接受手术治疗的类似患者相匹配。因此，本研究主要集中在中等大小血肿的患者，对于这些患者的最佳治疗尚存争议。第三，由于缺乏选择手术血肿清除或脑积水治疗的决策标准，这项研究受到限制。虽然对神经系统状态进行定量系列评估和标准化的影像学随访预测临床失代偿（如基底池或脑干受压）可能会进一步加强分析，但也需要应用前瞻性设计和流程化研究程序。因此，在这项研究中，感兴趣的影像学测量被限制在易量化的变量(ICH体积和心室受累程度)上，这些变量不易发生间质差异。然而，由于缺乏对所有患者血肿体积的标准化评估，ICH体积可能会高估或低估。第四，尽管本研究的参与者相对较多，但用于亚组分析和不同手术策略比较的样本量可能仍然太小，无法检测结果的相关差异。此外，根据个体研究方案对结果进行评分，可能受到时间点估计或评估方法差异的影响。
结论
在小脑ICH患者中，与保守治疗相比，手术血肿清除与功能改善无关。考虑到主要结局无效，有必要进一步研究以确定是否存在基于血肿体积的不同关联。
长按识别后
