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暑中剩喜立秋初，特地西风半点无。ONCO前沿的「Oh！师兄师姐来了」优秀中青年肿瘤病例线上实战讨论专栏于8月6日在拓麦线上平台进行了第十一次直播讨论，主题为多视角谈脑转移专场。本场直播由医院葛蒙晰师姐担任主持，参与主讲的嘉宾有医院徐宏治师兄、周支瑞师兄以及黄若凡师兄。01
肺癌脑转移治疗的优化选择
徐宏治师兄
EGFR突变的肺癌患者更易发生脑及脑膜转移
脑转移是肺癌常见的转移部位，10%的患者就诊时出现；
据统计，男性中肺和支气管癌脑转移率为28%，女性为26%；
EGFR突变的患者的发生概率更高:44%(BM和LM)；
TKl出现后脑转移的发生率更高：生存期延长；
NSCLC脑转移发生率高到低：腺癌、大细胞未分化癌、鳞癌；
EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移(OR=3.83,p=0.)；
EGFR突变与野生型患者的脑转移发生率分别39.2%Vs28.2%。
NSCLC脑转移的主要治疗方法
局部治疗（有症状者优先）：1.手术治疗；2.放射治疗：①全脑放疗；②立体定向放射外科。
全身治疗（无症状者优先）：1.化疗；2.分子靶向。
驱动基因阳性NSCLC脑转移治疗NSCLC脑转移的手术治疗优点：
1.全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；2.获得肿瘤组织，从而明确病理；3.手术能通过切除全部肿瘤而达到局部治愈。颅内或颅外基因检查：①ALK/EGFR突变：1-4个脑实质寡转移+无其他部位转移：优先推荐SRS，较大病灶可手术切除+TKI。5-10个脑转移灶：推荐SRS或WBRT。
颅外病灶控制良好、体能状态好的单发肺癌脑转移患者，推荐外科切除或化疗/SRS。
EGFR突变，一线推荐三代奥希替尼，也可推荐一代/二代。
ALK重排阳性一线推荐一代TKI+放疗或新一代TKI单药。
放疗和TKI互为联合方法治疗脑转移的理论基础
1.完整的血脑屏障(BBB)结构限制TKI进入中枢神经系统，TKIs入脑浓度有限；
2.脑转移和放疗能够破环BBB的完整性，增加血脑屏障的通透性,导致TKIs入脑浓度增加；TKIs也能减少EGFR野生型NSCLC细胞对放疗的耐药，增加EGFR突变型NSCLC细胞对放疗的敏感性。总结
指南推荐SRS用于治疗单发小体积转移灶，WBRT用于多发脑转移，放疗和TKI互为联合方法治疗脑转移的基础。大量证据显示TKI能够使患者获益。
脑转移原发灶与转移灶存在异质性，对于部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者接受手术切除获取病理用于指导靶向药物是有必要的，但目前尚无大规模手术联合靶向药物治疗的临床研究。
02
脑转移瘤放射治疗证据图谱
周支瑞师兄
脑转移瘤局部治疗
Surgery：手术治疗
SRS/SRT：立体定向放射外科/立体定向放射治疗；
SRS：单次大剂量；SRT：分次大剂量
WBRT：全脑放疗；分次常规剂量或3Gy以下的大分割剂量，照射范围：全脑
NCCN脑转移瘤全脑放疗推荐
全脑放疗推荐剂量：20-40Gy/5-20Fx
标准方案：cGy/10Fx，单次3Gy
cGy/15Fx，单次2.5Gy
两种方案没有头对头比较，因此无法比较两种方案的优劣性。
手术治疗
优点：
1.可获取病理；
2.解除占位效应；
3.缓解神经症状，改善功能。
缺点：
1.术腔复发46-70%(仅手术)；
2.颅内其他部位复发37-42%。
适应症：单发病灶；2-4个病灶切除大病灶改善症状，获取病理。
局部治疗
SRS/SRT/RS
优点：
1.无创、方便；
2.可适应于多个病灶；
3.局控率高70%-80%。
缺点：
1.颅内远处转移48%；
2.病灶直径大，控制率低；
3.不能获得病理。
FIRE-SCLC研究
FIRE-SCLC研究结果显示SRS后OS明显高于WBRT后OS，SRS后TTCP劣于WBRT后TTCP。结论揭示1.SRS一线治疗SCLC-BM的结果令人鼓舞，特别是对单发BM；2.与其他瘤种类似，SRS一线治疗SCLC-BM有更短的颅内进展时间，但不影响OS；3.为临床选择合适人群SRS一线治疗SCLCBM提供有力支持。脑转移癌放疗的几个关键问题
1.SRS/SRT/RS后是否一定需要补充WBRT？WBRT+SRSVS.WBRT
研究显示WBRT+SRS对比WBRT结果呈阴性，无统计学意义。SRS+WBRTVS.SRS
众多研究显示，SRS+WBRT一年内疾病控制优于单纯SRS一年内疾病控制，但中位生存期却低于SRS。脑转移瘤放疗后进展的挽救治疗：在立体定向放射治疗后给予间隔2个月的MRI随访，能够及时发现新发病灶，给予及时处理。
2.全脑放疗对认知的影响及应对策略。MDAnderson研究结果提示：4个月后认知功能下降。EORTC试验显示观察组优于全脑放疗组。（8周左右时）MDAnderson研究结果应对策略有：（1）海马保护的全脑放疗(HA-WBRT)；（2）保护海马、下丘脑、垂体的WBRT；（3）海马保护+美金刚预防认知功能障碍。3.脑转移瘤SRS是否可以替代WBRT?（1）SRS是1-4个脑转移患者的优选方案；（2）GPA评分高的患者从WBRT中获益；（3）较单独SRS，SRS+WBRT降低颅内进展；（4）WBRT增加认知功能障碍。4.WBRT是否小细胞肺癌脑转移标准治疗?①既往SRS的III期研究均排除SCLC；②一线不使用SRS的考量：更短的颅内控制时间可能影响OS；缺乏一线SRS的数据；③近年来一线使用SRS的热情高涨：MRI监控的广泛应用；PCI价值的争议；免疫治疗的介入预后改善；④新思路：对有限个数SCLC-BM，推迟WBRT的介入。总结1.脑转移患者预后差异较大，基于DS-GPA的预后评估为治疗方案选择提供重要参考；
2.局部治疗选择需考虑病灶数目，大小，可切除性，症状，全身状况，以及患者预后；
3.寡转移患者可首选SRS/SRT，无需立即补充全脑放疗；
4.寡转移灶手术后接受术腔SRS是术后全脑放疗的有效替代方式；
5.避免或者延迟使用全脑放疗，更好的保护患者认知功能；
6.通过美金刚或者保护海马的放疗可以降低对认知功能的影响。
03
内科医生关于肿瘤脑转移的思考
黄若凡师兄
实体肿瘤脑转移化疗的早期探索
早期探索中发现，培美曲塞+铂方案对部分无症状脑转移有效，因此研究者设计出GFPCO7-01研究，通过该研究，发现培美曲塞联合顺铂对NSCLC伴脑转移患者安全有效。之后，多项研究证明EGFR突变型患者治疗方案中TKIs对脑转移患者有效，增加剂量PFS有所获益，但未能转换为OS获益。
GFPCO7-01研究中位PFS、OS曲线
ALK异位融合
靶向治疗
ALK融合相关研究及相关药物有针对克唑替尼的PROFILE研究，研究显示颅内控制方面，克唑替尼比化疗有显著获益，但TTP方面克唑替尼未明显获益。以及著名的针对塞瑞替尼的ASCEND-4研究、针对阿来替尼的ALUR研究。
PROFILE研究
免疫治疗
在ESMO发布的针对KEYNOTE-、、、四个单药研究的荟萃分析，共纳入例患者，其中例有脑转移，结果发现颅内外控制率一致。另一个针对KEYNOTE-、、三个帕博利珠单抗联合化疗进行的荟萃分析，共纳入例患者，例有脑转移，结论一致。
抗血管生成
为了探索如何平衡抗肿瘤血管生成和血脑屏障修复之间的关系，使得抗肿瘤疗效最大化，EOLE研究应运而生。EOLE研研究旨在描述接受贝伐单抗加一线转移化疗的患者在常规临床实践中对有或无脑转移的非鳞状晚期非小细胞肺癌的特征，然而遗憾的是，结果显示对肿瘤脑转移患者而言，贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗的PFS并未有明显获益。
总结
在脑转移治疗历史进程中，最初治疗方案注重解剖部位的异质性，如血脑屏障；随着突变基因的发现以及靶向药物研究推进，现今更注重肿瘤生物学行为的共性，例如基因精准治疗。通过讨论，更突显出多学科合作的重要性，根据指南和治疗原则，做出适合病人的个体化最佳治疗方案，能促进不同学科间交流，增进相互认识，加强团队凝聚力，提高医疗质量、医疗安全和治疗疗效。
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