好久没有学习今天我终于把之前搜索的脑白质营养不良之亚历山大病篇神经影像改变做了一个翻译归纳总结学习，也是拖沓了好久的作业。中文文库搜索没有找到该疾病的综述描述，反倒是搜索外文看到一篇日本发了一篇年最新版本的指南读物，蹩脚的的翻译学习了，我想着国内可能过不了多久也会有学者写一篇关于国内的该病的详细科普学习。希望战友能有自己的收获。

亚历山大病(AOAD)

Prust等人对个已报告病例和30个新病例使用统计学方法将其分为以下两种病型。

I型：早期发病，脑白质病变，大头症，运动发育迟缓，脑病，脑白质营养不良，发作性症状恶化，典型的头部MRI。

II型：晚期发病，植物神经紊乱，眼球运动障碍，真性球麻痹症状，非典型头部MRI。

笔者根据在日本全国调查中收集到的35个病例的临床症状及MRI图像所见，将其分为以下三种病型。

大脑优势型(1型)：白质脑病，大头症，精神运动发育迟滞，头部MRI：前额部优势的大脑白质病变为特征。主要是婴幼儿期发病，多为功能预后不良的重病例。新生儿期发病例会出现水头症和颅内压亢进症状，生命预后不良。

延髓-脊髓优势型(2型)：肌力低下，肌肉痉挛麻痹，球麻痹/假性球麻痹，运动失调，植物性神经障碍等，以核磁共振确认延髓、上位颈髓的信号异常或萎缩为特征。从学童期到成年期以后发病，与其他病型相比，发病过程比较缓慢。

中间型(3型)：具有1型和2型两者的特征。发病时期从幼儿期到成年期，范围很广。

另外，在最近的病例报告中，早期(early-onset)ALXDRD和晚期(late-onset)ALXDRD的标记也随处可见。文献检索时可能会造成混乱。

日本学者笔者将上述3型分型：

大脑优势型(1型)相当于Prust等人的I型、经典的婴儿型、early-onsetALXDRD，

延髓·脊髓优势型(2型)相当于Prust等人的II型、经典的青年型、成人型、晚发型late-onsetALXDRD。

中间型(3型)可以理解为将上述两种病型无法明确分类的特征在各种程度上混合在一起的病型。

临床表现：

1、early-onset早发型亚历山大病

多有脑白质病变,大头症,精神运动发育障碍有三大症状,平均寿命约为14年,预后不良的例子多有难治性痉挛和营养不良

由于残疾，感染等疾病。新生儿期发病例为大头症和颅内压高症状，多在出生后数周到数月死亡。另一方面，到学童期为止，肌肉萎缩减轻、消失的病例也不少。这类病例表现为精神迟滞和渐进性步态障碍和咽下障碍等延髓、脊髓症状，但生命预后较好。大头症从幼儿期到学童期明显，随着成人逐渐消失

2、late-onsetALXDRD晚发型亚历山大病

四肢肌力下降,肌肉痉挛麻痹,四肢躯干共济失调,构音障碍,发声障碍,吞咽功能障碍，自主神经神经障碍(直立性低血压,神经源性膀胱,睡眠呼吸障碍)等延髓、脊髓及小脑症状等症状混合。虽然腭震颤不是高频度的，但是如果腭震颤被认为是家族性的，则强烈怀疑ALXDRD。认知功能障碍的报告很少。但有伴随行为异常的病例，以及生前被诊断为伴随有额颞叶痴呆的进展性核上性眼肌麻痹的尸检病例。

意大利曾报道8名患者存在逻辑思维及注意及执行功能的下降病例。另外，在精神运动发育迟滞的患者中，也有成人期以后以运动症状为起病被诊断为ALXDRD的病例。这样的病例中有热性痉挛和原因不明的脑病的既往。脊柱侧弯等脊柱异常和复视，特别是在年轻人发病的病例中也可见到。

有一个小儿的病例报告，其唯一的症状是反复出现呕吐，MRI显示延髓背侧的结节状病变，以此为契机被诊断为ALXDRD，这种病例有可能在成年以后出现延髓、脊髓、小脑症状。

生命预后约为25年，较早发型early-onsetALXDRD相比较好，不过，从运动症状、球麻痹症状、呼吸功能症状急剧恶化病例较少发生，偶见于一些高龄患者，病例之间的症状差异很大。

ALXDRD的遗传学特征

在98%的病例中承认GFAP基因变异。到目前为止有种以上的GFAP基因变异被报告。大多有错误变异,移码、插入、缺失突变。在GFAP域的变异可全域分布，但在roddomain的1a、2a、2b区域和taildomain较多，特别是与CpG相关的R79、R88、R、R置位的变异被认为是earlyonsetALXDRD的hotspot。笔者利用基于序列保存性的病原性预测工具(PROVEAN)，对通过late-onsetALXDRD确定的GFAP基因变异进行了研究，研究结果显示neutraleffect组比deleteriouseffect组更明显地为高龄发病(58岁vs39岁)。特别是在高龄发病的ALXDRD中，GFAP基因以外的疾病修饰因子的存在被提示。

诊断标准

A.精神症状

1.脑白质病变2.大头症3.精神运动发育迟缓4.四肢运动障碍:肌力低下，痉挛麻痹，小脑性运动失调，肌强直5.球麻痹或假性球麻痹:吞咽障碍，发音、发声障碍6.植物神经紊乱:直立性低血压，膀胱直肠障碍，睡眠呼吸暂停7.腭震颤8.反复性呕吐

B.MRI观察结果

1.前额部优势的大脑白质信号异常

2.脑室周围的边缘：T2：低信号，T1强调图像表示高信号。

3.基底核和视丘的异常:T2伴随高信号的肿胀或伴随高、低信号的萎缩

4.增强：脑室周围，前额叶白质，视交叉，穹隆，基底核，丘脑，小脑齿状核，脑干等

5．脑干的异常及萎缩

1)中脑的信号异常

2)延髓及上位颈髓的异常。a)脑桥基底部保持，延髓及上位颈髓萎缩的影像b)T2强调影像中的延髓锥体及颈髓的信号异常c)不伴有萎缩的结节性影像

6.小脑齿状核的信号异常或萎缩

C.基因检查和病理学检查

1.基因检查:确认GFAP基因变异

2.病理学检查:确认大脑白质，上衣下及软膜下的星形细胞质内特征性的：罗氏纤维。

D.鉴别诊断：

佩-梅样病（PMDL）、伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病（MLC）、异染性脑白质营养不良（MLD），Krabbe病，X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）,先天性肌肉萎缩症,krabbe病,白质消融性白质脑病（VWM）、海绵状脑白质营养不良(canavan)病、脑腱黄瘤病（CTX）,多发性硬化症、NMO、ADEM、进行性多灶脑白质病变,大脑肿瘤,脑血管障碍,CADASIL、CARASIL,大脑线粒体肌症,遗痉挛性截瘫、HIV相关脊髓病变,ALS皮质脊髓束病变等大脑脑白质、延髓、脊髓病变。话说翻译这一段话，看到日本同仁的知识量储备，我也是按照脑白质营养不良《神经综述：遗传性脑白质病的分类、影像、病理与临床诊断流程》一文翻译了下。

结合上述确定诊断:

Definite明确诊断：

存在A条件下的1.~3.的1项以上，以及B.的1条件。

存在A的4.~8.的1项以上，以及B的第5及2中的1个以上的条件。

承认上述的或病理诊断满足C种第1.或2条。

Probable很可能诊断：

承认A.的1.~3.的1项以上，以及B.的1.~5.中的4项以上，

存在A.的4.~8.的一项以上，以及B.的第5及2中一项以上条件以及6.的意见。

即满足上述的或能排除D条目的鉴别诊断。

下图显示：图A：9岁早发性ALXDRD患者。B、C:3月龄的早发ALXDRD患者。早发性ALXDRD的MRI特征主要表现为额叶白质异常(A)、室周边缘表现为T1高强度(B)、T2低强度(C)，强化显示基底节区和丘脑、脑干病变肿胀或萎缩。

下面描述以下的：迟发性ALXDRD最常见和特异性的MRI表现是延髓(MO)和颈段脊髓萎缩和/或异常信号。典型的表现是延髓和上颈段脊髓萎缩，而脑桥保存（未见萎缩），描述为蝌蚪外观(图A)。

延髓矢状径与脑桥矢状径之比可提供鉴别：ALXDRD与其他脑干萎缩相关疾病。脑桥矢状位最长轴Po定义为脑桥前表面上下边界中点到第四脑室底的垂直距离。同样延髓最长轴MO：延髓及颈髓交结处点到延髓前表面的垂直距离(A’)。

在老年患者或轻症患者中，可以显示出皮质脊髓束交叉处的异常信号，类似于蝴蝶的斑点(B)。在青少年患者中，可能出现延髓处结节或肿块异常信号(C)。

FLAIR常累及齿状核门(D)和中脑室周围信号(E)。

脑病变T2可见沿脑室侧壁呈花环状高强度信号，称为脑室花环(白色箭头)。这种病变经常表现出造影剂效应，其中罗森塔尔纤维积累(F)。白质病变中也可见囊肿形成(G)

一位35岁的女性在过去的三年里表现为步态障碍，全身僵硬，吞咽困难和膀胱失禁。神经学评估显示四肢深腱反射轻快，双侧Hoffman征。她的一个兄弟在28岁时通过基因检测诊断为成人发病亚历山大病(AOAD)，她的家族史很重要。

MRI头和颈椎(图A和B)显示典型的成人发病亚历山大病(AOAD)征象。基因：GFAP基因突变RG。尽管婴儿亚历山大病更为常见，但这些独特MRI发现应引起对AOAD的怀疑，并应立即考虑进行基因检测(1,2)。

颈椎和颅脑磁共振

图A.沿中线的矢状T2：颈髓连接处萎缩(箭头)。

图B轴向T2FLAIR:双侧齿状核高信号(箭头)。脊髓萎缩伴异常信号(箭头)

下图显示：A，早期(A)和晚期(B-D)MR研究，对尸检证实的青少年亚历山大病患者，在20个月(A)和9岁(B-D)。早期T2加权图像(A)显示广泛的大脑白质异常，部分枕骨区保留。脑室周围有一薄的低信号改变(箭头a)。基底节和丘脑的信号强度增加。壳核和尾状核轻度肿胀(A)。随访时，脑白质异常的程度大致相同，枕叶白质仍部分幸免(D),基底核在T2上萎缩(D)。一层薄薄的室周的边缘的低信号强度是可见的(箭头D)。(C)显示了额叶白质巨大囊肿,侧脑室增大。延髓后部可见病变(B)

下图显示：4个月大的婴儿亚历山大病的早期MR成像研究。A-DT2加权成像显示:延髓(A)、齿状核门(箭头A)、除红色核外的整个中脑(B)、基底神经节、额叶白质的信号强度略高于枕叶白质(C)。尾状核头部肿胀(箭头，C)。脑室周围低信号强度的边缘(箭头B-D)。T1加权图像显示脑室周缘高信号(箭头E)。对比后，T1加权图像显示中脑(F)、脑室壁(箭头F)和脑室周缘(箭头，G)增强。

下图显示：典型的I型亚历山大病的磁共振成像。这两幅图像均来自一个青少年患者，显示了额叶白质的特征性异常，包括T2高信号，T1低信号。

下图显示：一位早发型大脑亚历山大病婴儿。矢状位T1增强：视觉交叉肿块(白色大箭头)增强，脑中央导尿水管后缘(白色小箭头a图)和(黑色小箭头)结节增强。中央导水管狭窄和随之而来的非交通性脑积水，表现为明显的幕上脑室肿大，胼胝体向上弯曲，第三脑室扩大。造影(b)和增强造影(c)：T1显示室管膜下区高信号(箭头b)和室管膜下异常强化(箭头c)。大部分大脑白质异常低信号，相对保留枕叶(b和c)。

轴向T2加权图像(d)显示大脑深层灰核高信号(大箭头)和脑室额角周围低信号(小箭头)。通过延髓的轴向T2(e)显示模糊高信号脊髓锥体和橄榄(小箭头)和髓背侧(大箭头)。冠状动脉T2(f)显示交错质高信号肿块(大黑色箭头)，纹状体高信号(小箭头)，脑白质(椭圆形)呈放射状低信号，背景为弥漫性脑白质高信号和肿胀

Takemehome：

[1].Yoshida,T.,[ClinicalcharacteristicsanddiagnosticcriteriaonAlexanderdisease].RinshoShinkeigaku,.60(9):p.-.

[2].Messing,A.,Alexanderdisease.HandbClinNeurol,.:p.-.

[3].Tavasoli,A.,etal.,AlexanderDisease.JournalofChildNeurology,.32(2):p.-.

[4].vanderKnaap,M.S.,etal.,Alexanderdisease:diagnosiswithMRimaging.AJNRAmJNeuroradiol,.22(3):p.-52.

[5].Gopal,N.,etal.,TeachingNeuroImages:Neuroimaginginadult-onsetAlexanderdisease.Neurology,:p.10./WNL..