儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤诊疗规范（年版）
一、概述中枢神经系统生殖细胞肿瘤(GermCellTumors，GCTs)起源于原始生殖细胞，包括生殖细胞瘤、胚胎癌、内胚窦癌、绒毛膜上皮癌、畸胎瘤（成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤）、混合性生殖细胞瘤，且除外睾丸、纵隔及妇科生殖系统原发生殖细胞肿瘤脑转移。中枢神经系统GCTs多见于15岁以下的儿童，诊断时的中位年龄为10~14岁。男性发生率略高于女性，男女比例为2:1到3:1之间，其中松果体区域GCTs男性优势更加显著。在北美和欧洲，中枢神经系统GCTs占儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤的0.5%~3%，在亚洲地区占儿童中枢神经系统肿瘤的11%。二、适用范围经肿瘤组织病理学确诊的或经影像及肿瘤标记物临床诊断的中枢神经系统生殖细胞肿瘤患儿。三、诊断（一）临床表现。原发中枢神经系统GCTs通常发生在脑中轴线附近，最常见松果体区（45%）、鞍上区（20%~30%），为单发或多发病灶。其他部位发生率较低，见于基底神经节、脑室、丘脑、大脑半球和小脑。5%~25%患者同时出现鞍上区和松果体区肿瘤，多见于生殖细胞瘤患者。
1.松果体区肿瘤。松果体区GCTs压迫中脑导水管导致阻塞性脑积水，较早引起颅内压增高症状，表现头痛、呕吐、乳头水肿、嗜睡等。其他症状还包括共济失调、记忆力障碍、行为改变，瘤体较大患儿可出现耳鸣、复视、听力障碍、眼球水平震颤等体征。帕里诺氏综合征（Parinaudsyndrome）是松果体区肿瘤的经典神经系统综合征，高达50%松果体区GCTs出现，表现为垂直凝视障碍、会聚性眼球震颤、瞳孔光近反射分离。松果体区GCTs很少表现内分泌疾病症状，但性早熟已有报道，原因并不十分清楚。2.鞍区肿瘤。可能会经历数月至数年病史。通常表现为下丘脑/垂体功能障碍，包括尿崩症、青春期发育迟缓或性早熟、生长发育落后等；还可引起眼科异常，如交叉或视神经受压导致视力下降或视野缺损(典型的双侧偏盲)。尿崩症发生在70%~90%患者，是最常见前驱症状。颅压增高症状不明显或滞后。3.基底节区肿瘤。患者多表现为进行性偏侧肢体无力，可从上肢或下肢开始。肿瘤进展相对缓慢，晚期才出现头痛、呕吐等颅压升高症状。4.双灶性颅内GCTs。5%~25%患者同时出现鞍上区和松果体区两个部位病灶，两者之间没有连续性。患者可表现为松果体区占位性症状，如脑积水，但更多病例首先出现鞍上区病变症状，即下丘脑/垂体功能障碍或由于视觉通路受压而出现视觉症状。双灶性颅内GCTs多见于生殖细胞瘤，多认为是独立的同步原发肿瘤。（二）实验室检查1.病理检查。在世界卫生组织的分类系统中,中枢神经系统GCTs分为生殖细胞瘤（germinomas）和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（non-germinomatousgermcelltumors，NGGCTs）。NGGCTs包括胚胎癌、内胚窦瘤(也称为卵黄囊瘤)、绒毛膜上皮癌、畸胎瘤(包括成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和畸胎瘤恶性变)、混合性生殖细胞肿瘤。组织学上，纯生殖细胞瘤是由具有丰富细胞质的巨大的多边形未分化细胞组成，排列成巢状，由结缔组织条带分隔。NGGCTs的组织学表现因细胞类型不同而不同，与起源于性腺的生殖细胞肿瘤相似。混合性生殖细胞肿瘤是由两种或两种以上的不同生殖细胞肿瘤成份构成。2.影像检查。计算机断层扫描(CT)在发现鞍区和松果体GCTs方面非常敏感，但磁共振成像(MRI)是诊断和分期的首选检查。中枢神经系统GCTs在MRI上表现T1序列呈等或低信号，T2序列呈高信号。注入对比剂后表现为均匀增强，如果有囊肿则表现为不均匀增强。由于10%~15%的患者会有肿瘤沿软脑膜扩散的情况，因此脊髓MRI检查对于中枢神经系统GCTs的分期是必不可少的。3.肿瘤标记物。甲胎蛋白（AFP）和β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）是颅内GCTs的肿瘤标志物。生殖细胞瘤和畸胎瘤患者通常表现为肿瘤标志物阴性，部分生殖细胞瘤患者有合体滋养细胞存在，β-hCG可轻度升高（50mIU/mL）。β-hCG极度增高应考虑绒癌或含有绒癌成分，AFP极度增高应考虑卵黄囊瘤成分的存在。脑脊液中AFP和β-hCG的测定比血清检测更敏感，在没有临床禁忌症的情况下，血清和脑脊液中肿瘤标记物均应送检。中枢神经系统GCTs肿瘤标记物水平（见附表1）。（三）诊断标准。中枢神经系统GCTs的诊断依赖于特异性症状、体征、影像学、病理（如果可以得到）、血清或脑脊液的肿瘤标记物测定。1.病理诊断。肿瘤组织活检或手术切除标本组织学确诊。2.临床诊断（肿瘤组织手术切除或者活检风险大的情况下可采用）。具有典型临床表现、松果体区或鞍上区原发性肿瘤影像学特点，血清和/或脑脊液AFP正常，β-hCG3~50mIU/mL，可临床诊断为生殖细胞瘤。具有典型临床表现、肿瘤影像学特点，血清和（或）脑脊液AFP＞正常值和（或）血清和脑脊液β-hCG＞50mIU/mL，则临床考虑为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCTs）。四、治疗本规范重点参考COG、SIOP方案和CCCG方案，提供医院根据各自情况选择应用，部医院实际情况适当改良。特殊治疗措施的选择、化疗方案及适应症可参考《儿童原发中枢神经系统生殖细胞肿瘤多学科诊疗专家共识》的相关细则（中国小儿血液与肿瘤杂志，年第23卷第6期）（一）手术治疗。1.活检。对于疑似中枢神经系统GCTs(除外成熟畸胎瘤)的患者，应充分考虑活检以进行组织学诊断，除非手术的效果弊大于利。此外，松果体区病变引起的梗阻性脑积水或鞍区病变引起的急性视力恶化，需要立即进行神经外科干预。然而，外科活检通常只能得到很小的样本，这可能导致组织学诊断不准确。2.切除。完全切除主要针对组织学和肿瘤标记物可确诊病变为成熟畸胎瘤。因为完全切除可以将其治愈，不需要进一步干预。NGGCTs肿瘤全切除的好处尚未确定，目前所报道的文献并没有证实在诊断性手术治疗时切除肉眼/显微镜下肿瘤可以改善儿童颅内NGGCTs的最终结果。对于纯生殖细胞瘤，由于其对于放射治疗非常敏感，且手术或多或少会存在并发症的风险，所以不建议对其进行完全切除。手术切除作为化疗和/或放射治疗瘤体缩小后的“二次观察”手术可能更安全。随着中枢神经系统GCTs化疗和放疗的不断发展，神经外科在治疗这些肿瘤中所占的比重正在逐渐减少。（二）放射治疗。1.放疗前准备。（1）影像学：头颅及脊髓MR平扫+增强；胸CT、腹部及睾丸B超排除颅外疾患(睾丸，纵隔和妇科生殖细胞肿瘤)颅内转移。
（2）肿瘤标志物：包括血/脑脊液AFP、β-hCG。
（3）常规化验：血常规及生化，电解质尤其重要：鞍区GCTs往往有电解质紊乱，早期以低钠多见，晚期以高钠为主。内分泌：病程较长的鞍区GCTs患者甲状腺功能常低下，补充相应足量的激素可快速改善症。
（4）认知功能检查：是评价治疗效果的必备项目。
2.放疗具体实施。放疗实现至少要经过以下四个环节：体模阶段、计划设计、计划确认、计划执行。四个环节有机配合是放疗取得成功的关键。其中肿瘤准确定位、勾画，重要器官保护以及优化设计的照射方案是治疗的三要素。（1）靶区：GCTs常用靶区有局部照射（FocalRadiotherapy）、全脑室照射（Whole-VentricleIrradiationWVI）、全脑照射（Whole-BrainIrradiationWBI）和全脑全脊髓照射（CraniospinalIrradiationCSI）。局部照射复发风险最高。CSI近远期毒副反应明显，WVI/WBI加局部推量是目前主要的治疗选择。对于鞍区或松果体区单/双发病灶，首选WVI加局部推量；对于单侧或双侧底节GCTs，优选WBI加局部推量；发生肿瘤播散或脊髓种植者应选CSI；对于其他少见部位GCTs，原则上照射野应涵盖潜在转移部位。（2）剂量：生殖细胞瘤：局部总剂量DT30~36Gy，WVI/WBI/CSI预防照射剂量DT20~24Gy。NGGCTs：局部总剂量DT45~60Gy，鞍区DT≤54Gy，CSIDT30~36Gy。3.放疗注意事项。
（1）患儿年龄越小，放疗导致的后遗反应越严重。特别需要注意的是，鞍区的照射剂量是影响生存质量的最重要因素。采用质子治疗可减轻远期反应。（2）放疗过程中，肿瘤体积、脑室大小可能变化很快，应及时复查影像并调整照射靶区。（3）在保护正常组织的同时防止漏照。（4）现有技术和经验不能准确预测GCTs播散，单发或鞍区/松果体区双灶GCTs推荐WVI/WBI加局部照射推量。对幼小女童选择CSI应十分慎重。（三）系统化疗。中枢神经系统GCTs和身体其他部位的生殖细胞肿瘤一样，对化疗很敏感，目前多与放疗联合应用来减少放疗的剂量和照射范围，以减少放疗对儿童的远期影响。常用的化疗药物包括环磷酰胺、异环磷酰胺、依托泊苷、顺铂、卡铂以及博来霉素，对中枢神经系统GCTs均有高度活性。由于环磷酰胺、异环磷酰胺和顺铂等药物应用同时需接受高剂量水化，而原发鞍上区GCTs患者多存在尿崩症和水电解质紊乱，因此往往面临管理上的更大挑战。在COG和SIOP的研究中，局限性双灶性颅内生殖细胞瘤的治疗方法与局部、非转移性颅内生殖细胞瘤患者相同。五、并发症及辅助治疗（一）内分泌疾病。相当比例的中枢神经系统GCTs患者存在内分泌疾病，如垂体功能减退、尿崩症、性激素分泌紊乱等，尽管肿瘤得到了控制，但内分泌疾病是永久性的，患者需要接受持续的激素替代治疗。（二）放疗并发症。放疗是中枢神经系统GCTs综合治疗的重要组成部分，但放疗对于儿童患者近远期影响值得
