结节性硬化症(TSC)是一种影响多个器官的遗传性疾病，发病率约为1/，由编码错构瘤的TSC1或编码tuberin的TSC2突变引起。当易感细胞中正常TSC1或TSC2等位基因发生体细胞突变时，细胞会扩大和增殖，导致异常发育和组织病变。神经发育症状包括严重的难治性癫痫、脑积水、自闭症(40%)、认知障碍(50%)和心理健康问题(70%)。此外，在生命后期形成的肾血管平滑肌脂肪瘤可导致危及生命的出血和/或肾功能衰竭，肺淋巴管粘连肌瘤病可严重损害呼吸功能。
目前对于该疾病的治疗包括手术切除和/或雷帕霉素类似物治疗(rapalogs)。虽然通常耐受性很好，但rapalogs会引起免疫抑制，并可能损害早期大脑发育，通常需要终身治疗。因此，需要找寻其他治疗TSC的方法。
为了恢复结节性硬化症小鼠模型中TSC2和结节蛋白的功能，研究人员开发了一种基因疗法，使用携带编码结节蛋白浓缩形式的DNA的腺相关病毒载体（AAV），这种结节蛋白浓缩形式（cTuberin）的功能就像正常的全长结节蛋白，在培养中验证了cTuberin的功能。
结论：
（1）cTuberin在培养细胞中表达，无明显毒性
（2）cTuberin与错构瘤和Rheb结合，抑制mTOR激活
（3）注射AAV9-cTuberin可以延长Tsc2-floxed小鼠的生存
（通过在出生时破坏TSC2携带的等位基因，产生了一个TSC2小鼠模型，导致寿命缩短(平均58天)且脑损伤与TSC一致。当这些小鼠在第21天静脉注射AAV9-cTuberin时，平均存活时间延长至天，同时它们的大脑出现了减少的损伤迹象）
讨论
AAV基因治疗的优点是单载体注射可在非分裂细胞中产生长期的转基因表达。假设一旦tuberin类似物被输送到TSC2病变的细胞中，它们就会萎缩并停止分裂，从而保留转基因表达。以减少先天性病变和这些病变的继发性后遗症对大脑功能造成的潜在损害，基因治疗可能是一种可行的选择。研究支持AAV基因治疗TSC2的潜力，这可能对婴儿和儿童特别有用，因为药物抑制mTOR通路可能会干扰早期大脑发育。
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